Encomendada su construcción por la “Compañía del Saladero Liebig´s” en el año 1862 la iglesia Nuestra Señora del Pilar fue inaugurada al año siguiente al cargo del sacerdote José Vani. La iglesia está ubicada, sobre la calle 25 de Mayo, entre 18 de Julio y 25 de Mayo frente a la Plaza Constitución.

Sus dos pequeñas campanas y la imagen de la Purísima Concepción de María Santísima, que aún se conservan, fueron donadas por José Hargain. En tanto los altares y el reloj de la torre parroquial (traído desde Francia) fueron donados por el sacerdote Antonio Echeverría, quien fue párroco allí por 32 años y fundador del hospital de caridad, benefactor del asilo de huérfanos, impulsor del Colegio San José y del primer liceo de Fray Bentos.

La Basílica Nuestra Señora del Rosario y San Benito de Palermo, es Monumento Histórico Nacional y uno de los edificios emblemáticos de Paysandú. Se encuentra frente a Plaza Constitución, en Montecaseros entre 18 de Julio y Florida.

El padre Solano García comenzó a idear la construcción en 1830 pero la piedra fundamental recién logró colocarse en 1860. La construcción fue encargada a la empresa de Bernardo y Francisco Poncini y sufrió graves destrozos durante la heroica Defensa de Paysandú en 1864 y 1865 Es el primer templo que tuvo la ciudad de Paysandú y una de las pocas Basílicas Menores, elevada a ese rango en 1949 por decisión del Papa Pío XII.

Su interior, fue magníficamente decorado por el artista Antonio Buscaglia quien comenzó su labor en 1898 y dedicó tres años a la tarea. Actualmente, con el aval de la Comisión de Patrimonio Histórico. 

En Paysandú se encuentra un verdadera joya instrumental: el órgano Gamba y Comoglio, uno de los tres mil setecientos órganos neumáticos que ha construido en todo el mundo la afamada organería alemana Walckler y Cía. de Ludwingsburg, Alemania.

Está ubicado en la Basílica Nuestra Señora del Rosario y San Benito de Palermo, en perfecto estado y funcionamiento, tras las restauración realizada a su estado original en la década del 90. Fue construido especialmente de acuerdo al tamaño y acústica esta iglesia, por lo que su sonido es excelente en ella. El órgano, ocupa una superficie de 24 metros cuadrados, está conformado por 1.800 tubos de diferente tamaño y material y pesa alrededor de tres toneladas.

Lleva el nombre del padre inspector salesiano Pedro Gamboa y del cura párroco Luis Comoglio. Fue inaugurado el sábado 9 de julio de 1906, por los maestros Calbo y Medina. Estos se encuentran en distintas iglesias del mundo, desde la Basílica de San Pedro de Roma hasta la catedral de Buenos Aires, aunque durante las dos guerras mundiales muchos desaparecieron especialmente en Europa.

La Catedral de Nuestra Señora de las Mercedes, Monumento Histórico Nacional, está ubicada frente a la plaza principal. Se terminó de construir en 1867 según diseño del arquitecto Antonio Petrocchi; aunque recién a comienzos del siglo XX se erigieron las dos torres que luce en la actualidad.

La antigua Capilla, que había sido inaugurada en 1790 por Manuel Antonio De Castro y Careaga no soportó el paso del tiempo dando lugar a una nueva  construcción. En 1867 se instalaron las dos campanas, que pesan unos 250 kilos cada una.

Es una de las catedrales más destacadas de Uruguay y su fachada de orden corintio da un aspecto señorial al centro tradicional de Mercedes. De la Catedral de Mercedes parte todos los años en setiembre una procesión de la Virgen María.

La Iglesia de Santo Domingo de Soriano se construyó en 1797. Víctima del Bombardeo de Michelena, de importantes inundaciones, sus pilares dan testimonio de la fe local y los avatares del tiempo.

Su atractivo se incrementa por la presencia de imágenes realizadas por los aborígenes, por un Cristo articulado (único en Uruguay y el segundo de Latinoamérica). Una de las celebraciones más significativas es la vivencia de Viernes Santo. El Vía Crucis que se realiza mantiene las características medievales: Adoratio Crucis.